Procesos Batch ISA/ANSI S88 en la Industria Farmacéutica  

Ing. Cesar Ponce  Parada  
InTech México Automatización,  
Edición Enero –  Marzo.

Introducción 

Las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) se refieren a las regulaciones que ejecuta la FDA (Food and Drugs Administration), que se promulgan bajo el Titulo 21 de Alimentos y Drogas del Código de Regulaciones Federales (CFR) de los Estados Unidos de Norteamérica, para asegurar que los productos fabricados cumplen con estado de control, seguridad, efectividad y pureza. 

 Estas regulaciones aplican para la industria alimenticia, farmacéutica, dispositivos médicos, sangre, y productos médicos tipo A, y existe una regulación pendiente para suplementos dietéticos, El estándar ISA/ANSI S88 ayuda a resolver este reto de procedimientos y tecnología en la industria farmacéutica: abre la caja negra de proceso para resolver el registro electrónico de los datos de proceso y firmas electrónicas, permitiendo al usuario mantener altos niveles de calidad y seguridad, 

La industria farmacéutica a nivel mundial enfrenta un gran reto tecnológico para seguir comercializando sus productos en el mayor mercado de consumidores, que es e! norteamericano. Conocido como ERES (por sus siglas en inglés: Electronic Records & Electronic Signatures), el Registro Electrónico de los Datos de Proceso y Firmas Electrónicas, implica promover y aceptar nuevas tecnologías en una industria conservadora, que se ha caracterizado por sus altos niveles de calidad y seguridad en bienestar de la salud pública. 

 Este cambio tecnológico, a pesar de afectar de forma directa e importante sus Buenas Prácticas de Manufactura, laboratorio, expedientes, etcétera, implica beneficios operacionales muy importantes y reducción de sus registros en papel. 

A finales de 1980, ISA – The Instrumentation, Systems, and Automation Society inició e! Comité SP88, para establecer e! estándar ISA/ANSI S88 enel procesamiento por lotes (batch). Uno de los más importantes términos asociados con este estándar fue la Automatización Modular Batch (Modular Batch Automation -MBA), Usando esta programación es posible elaborar una secuencia por medio de pequeños módulos, en vez de los programas largos, rígidos y monolíticos anteriormente usados. 

El Estándar ISA/ANSI S88 ayuda a la industria farmacéutica a resolver este reto de procedimientos y tecnología, probando ser un método lo suficientemente maduro, estructurado, de clase mundial y con beneficios muy importantes en genealogía de los productos, reducción de tiempos de cuarentena, calidad, administración de recursos, reducción de ciclos de producción y validación entre otros.  

Antecedentes  

 El Gobierno de los Estados Unidos de Norteamérica, a finales de los años 80, comienza a establecer iniciativas de reducción del uso de papel en agencias de gobierno para la protección ambiental y de los bosques.  

En 1991, miembros de la industria farmacéutica se reúnen con las agencias del gobierno para determinar cómo pueden manejar la reducción de sus registros en papel con sus sistemas bajo las regulaciones de las buenas prácticas de manufactura del Título 21 del  Código de Regulación Federal, partes 210 y 211.  

Después de 6 años de desarrollo, en Marzo de 1997 se publica la regulación, y para Agosto del  mismo año se hace efectiva la ley en el Título 21 de Alimentos y Drogas como la Parte 11.  

Sin embargo, ante la incertidumbre de la situación del año 2000, el gobierno hace más flexible su posición y espera a que pase el 31 de Diciembre de 1999, el 29 de Febrero de 2000, el 31 de Marzo de 2000 y finalmente los dos meses continuos con 31 días, Julio y Agosto de 2000; a partir de ese momento, la iniciativa toma fuerza y las compañías evalúan los cambios que se deben hacer. 

 Aunque varias compañías, entendiendo el sentido de promover nuevas tecnologías, han tomado estas iniciativas para lograr los beneficios operacionales, este cambio tecnológico ha suscitado muchas interpretaciones que han implicado inversiones millonarias, y no necesariamente han logrado obtener los resultados que esperaban.  

Por esta razón, en Febrero de 2003 se anunció el retiro de las guías de interpretación para la Parte 11, con el propósito de modificarlas y así crear una nueva guía. Aunque ha habido malos entendidos en su retiro, hay que ser claro en que la ley no se eliminó ni se modificó, y estos cambios son estrictamente en las guías de interpretación que ayudan a los usuarios en el entendimiento del alcance, espíritu e intención de ley.  

Esto no afecta a aquellos usuarios que ya habían hecho o están haciendo los cambios necesarios para cumplir con la Parte 11, y que han sido auditados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FDA (por sus siglas en inglés: US. Food and Drug Administration). 

 Para Septiembre de 2003 se anunció y publicó la nueva guía final de la interpretación de la Parte 11.  

 Buenas Prácticas, Regulaciones, Titulo 21 de Alimentos y Drogas, y Automatización

 Las Buenas Prácticas se refieren a las regulaciones que ejecuta la FDA (Food and Drugs Administration) que se promulgan bajo el Código de Regulaciones Federales (CFR), para asegurar que los productos manufacturados cumplan con estado de control, seguridad, efectividad y pureza. Las regulaciones de las GMP’s aplican para la industria alimenticia, farmacéutica, dispositivos médicos, sangre, productos médicos tipo A, y existe una regulación pendiente para suplementos dietéticos.  

Las GMP’s son un modo de operar, y no sólo una regulación, ya que logran una mejora, sobre todo el desempeño y la calidad de los productos y los empleados, así como los cumplimientos de la FDA.  

El Título 21 de Alimentos y Drogas del Código de Regulaciones Federales de los Estados Unidos contiene aproximadamente 1,400 partes; las partes 1l0, 210, 211, 225 Y 226 se refieren a las Prácticas de Manufactura, y en particular la 210 y 211 a las drogas o medicamentos. 

Para este nuevo acercamiento de parte 11 se recomienda primeramente realizar un inventario de todos los sistemas validados, después establecer cuáles de ellos siguen Buenas Prácticas (manufactura, laboratorio, expedientes clínicos, etcétera); y finalmente, filtrar de estos, por prioridades, cuáles pueden manejarse con Registro Electrónico de los Datos de Proceso y Firmas Electrónicas.  

Cuando hacemos este acercamiento y lo documentamos, podemos discriminar las áreas que deben ser afectadas para la parte 11, descartando aquellos sistemas que no debemos incluir, y finalmente, generamos los documentos o evidencia que avalen nuestras decisiones en uno u otro sentido.  

La Sociedad Internacional de Ingenieros Farmacéuticos ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) participa de una manera muy activa en promover, entrenar, informar y educar en los requerimientos de la industria, usuarios, gobierno y academias. ISPE tiene una división que desarrolló las Buenas Prácticas de Automatización GAMP (Good Automation Manufacturing Practices), las cuales han sido reconocidas por la FDA como recomendables, y han ayudado a poder categorizar los sistemas. La GAMP ayuda a establecer el ciclo de vida de los sistemas y su validación o verificación sistemática. 

Las Buenas Prácticas se refieren a las regulaciones que ejecuta la FOA (Food and Drugs Administration) que se promulgan bajo el Código de Regulaciones Federales (CFR), para asegurar que los productos manufacturados cumplen con estado de control, seguridad, efectividad y pureza.  

Ciclo de Vida GAMP

El ciclo de vida GAMP contempla las siguientes etapas: concepto, planificación del proyecto, definición de requerimiento, especificación de diseño, código/construcción, pruebas, implementación, operación y mantenimiento; y finalmente la categorización, que según este mismo criterio se desglosa en 5 categorías: (1) Sistemas Operativos, (2) Instrumentos, Microcontroladores e Instrumentos programados, (3) Paquetes Pre-programados, (4) Paquetes Configurables y (5) Sistemas programables desarrollados.  

La importancia de interrelacionar el ciclo de vida y su categoría nos muestra qué etapas aplican al Sistema, es decir, todos aquellos sistemas que conocemos como SCADA´sHMIsPLCsDCSs y Sistemas Híbridos caen entre la categoría 4 y 5, lo cual nos lleva, de acuerdo a GAMP, a realizar prácticamente todas las etapas del Ciclo de Vida del Sistema.  

El Ciclo de Vida del Sistema de Control es un subconjunto del ciclo de Vida del Sistema computarizado (CSV, Computer System Validation) en el área de Manufactura (vea Diagrama 1). 

Ubicación del estándar ISA/ANSI S88 

Podemos ubicar el ISA/ANSI S88 utilizando el diagrama 1. Partimos de las Buenas Prácticas (GxP’s) hacia las Buenas Prácticas en Manufactura (GMP’s), refiriéndose a las partes 210 y 211 del 21 CFR; seleccionamos aquellos sistemas validados y aplicamos los filtros para determinar cuáles son susceptibles a la aplicación de la parte 11 en Registro Electrónico de Datos de Proceso y Firma Electrónica.  

Identificando el sistema de cómputo afectado y su ciclo de vida, haremos la categorización de los equipos o sistemas involucrados: como subsistemas encontraremos a los sistemas electrónicos de control (SCADA, HMI’sPLC’s, DCS y sistemas híbridos) que manipulan, modulan y controlan los procesos continuos, por lotes y de manufactura. Estos son paquetes configurables o sistemas programables desarrollados, y deberán tener su propio ciclo de vida. 

Finalmente, el ISA/ANSI S88 aplicará en aquellos procesos por lotes (batch) donde tendremos el registro electrónico de los datos de proceso; esto incluirá recetas, eventos, acciones del operador y, en su caso, la firma electrónica. Otros componentes del Registro Electrónico del Lote (EBR) son el laboratorio, almacén, procesos continuos, procesos de manufactura, etcétera. Los elementos fuera del ISA/ANSI S88 se han tratado de agrupar en el nuevo estándar ISA/ANSI S95, en el que muchas de las estructuras y definiciones establecidas en el ISA/ANSI S88 se reutilizaron y aplicaron para extenderse en las otras áreas ya mencionadas.

El uso del ISA/ANSI S88 no quiere decir que uno va a cumplir con Parte 11 automáticamente: quiere decir que el usuario está estructurando sus procesos en una metodología probada que le ayudará, de acuerdo a su interpretación, a lograr el cumplimiento. El sistema que maneja el ISA/ANSI S88 puede manejar las recetas, administrar los recursos del proceso y generar parte del registro electrónico dei lote conocido como EBR (Electronic Batch Record). Ningún estándar, sistema, software o producto se puede decir que cumple con la Parte 11 de manera automática; lo que se puede decir es que está preparado, estructurado o sistemáticamente pre-verificado para ayudar al usuario a ser aprobado en la Parte 11. Son los usuarios los que son auditados y aprobados para Parte 11.

¿Cómo se puede hacer un proyecto ISA/ANSI S88? 

La práctica recomendable para Proyectos ISA/ANSI S88 es como se muestra en el Modelo en V del Diagrama 2. El Modelo en V se utiliza para mostrar cómo, de un acercamiento general, se puede ir especificando gradualmente hasta llegar al detalle necesario. Y después, cómo verificar que estamos logrando nuestros objetivos, partiendo de lo particular a lo general. La generación de especificaciones es fundamental para describir cabalmente los alcances y objetivos perseguidos.

La especificación de los requerimientos del usuario consiste en definir lo que el usuario necesita y por qué. Se documentan claramente los principales parámetros monitoreados, controlados, almacenados, secuencia general del proceso, buenas prácticas, etcétera. 

La especificación funcional define las guías básicas de configuración y programación, de acuerdo a estándares o soluciones de clase mundial, donde permita iniciar los trabajos desde un punto de partida ya definido; debe responder a cada uno de los requerimientos de forma clara, y mostrar cualquier divergencia o desviación en una forma rápida de identificar. 

La especificación de diseño contiene la información sobre las características que el hardware y software necesitan para cumplir con la funcionalidad solicitada. Permite ubicar los equipos que realizaran las funciones, y define las estructuras de software y datos, arquitecturas, módulos de software, interfaces e interacciones entre ellos. 

Estos tres documentos pueden o no, contener información detallada de marcas, modelos, equipos, personal u otros. Esto dependerá de cada usuario, de sus propias definiciones de sistemas críticos, prioritarios, de riegos, procedimientos internos de adquisición, funcionalidad, etcétera.  

Para los proveedores también resulta una herramienta muy útil, ya que define claramente los alcances; además, los documentos son firmados tanto por el proveedor como por el usuario, haciendo que los cambios o incumplimientos sean fácilmente identificados.  

Finalmente, estos documentos también tienen una trascendencia en el proyecto, ya que se reutilizan para crear los protocolos de calificación o procedimientos sistemáticos de verificación (validación) posteriores a las pruebas de fábrica, pruebas en sitio y comisiona miento. 

Fundamentos del estándar ISA/ANSI 588  

ISA/ANSI S88 define una estructura independiente al sistema de control (DCS, PLC, SCADA ó HMI), es independiente al proveedor o marca del equipo, y puede aplicarse a operaciones automáticas, semi-automáticas y/o manuales.  

En esta norma se separa el proceso en dos modelos: de equipo y de procedimientos. Así, se provee una forma más eficiente y clara para desarrollar y modificar un proceso por lotes automatizado. Además, en una etapa posterior, se pueden reutilizar los módulos y procedimientos que ya se han desarrollado. 

El modelo físico incluye los siguientes elementos: empresa, sitio, área, proceso, unidad, módulo de equipo y módulo de control. El modelo de procedimiento contiene la estrategia o pasos a seguir para realizar el Lote de Producción. A cada nivel del modelo físico corresponde una acción del modelo de procedimientos (Diagrama 3). 

 La combinación del modelo físico y de procedimientos permite evaluar puntualmente qué variables requieren el Registro Electrónico de Datos de Proceso, a cualquier nivel de infraestructura de planta y área de producción. Si se requiere, esta metodología permite el suficiente detalle (desde valores de proceso y de equipo, hasta cómo se manejó una válvula, un agitador, etcétera); además de ubicar estos datos por receta, procedimiento unitario, operación y/o fase.  

El ISA/ANSI S95 es un estándar relativamente reciente, y es un complemento al ISA/ ANSI S88, más allá del área de manufactura, ya que integra cabalmente el EBR (Registro Electrónico del Lote), que incluye la lista de materiales, instrucciones de trabajo, operaciones de pesaje y dispendio, empacado primario, formulación, llenado, compresión, empacado secundario, sub-ensamble, terminado, aseguramiento de calidad, calendarización, capacidad finita, programación de órdenes, planeación, etcétera. 

Aunque el ISA/ANSI S95 aún no está terminado, ya existen muchas definiciones y estructuras que se están utilizando. De hecho, una de ellas es la Automatización Modular por Lotes, Continua y Discreta. ISA/ANSI S95 nos auxilia en estructurar nuestra información en términos de definición de producto, capacidad de producción, plan de producción e información de la producción, integrando el dominio de la manufactura y administración de manera transparente y coordinada (ver Diagrama 4).  

Conclusiones 

 ISA/ANSI S88 es un estándar de clase mundial, probada y lo suficientemente maduro para ayudar a la industria farmacéutica a integrar la información de sus diferentes plataformas de control automático, semiautomático y manual, de diferentes marcas o proveedores, protegiendo así su validación y confidencialidad, y ofrece la suficiente flexibilidad para hacer los cambios que requieran los retos futuros.  

La estructura ISA/ANSI S88 permite identificar claramente líneas de proceso, equipos, operaciones, acciones, etcétera. También permite identificar las materias primas utilizadas, su transformación y los productos generados. Esto ayuda al usuario a generar reportes de rastreabilidad del producto y genealogía. Las acciones del operador pueden registrarse en el orden sucedido, y firmarse de acuerdo a nuestra discrecionalidad para cumplimiento de la Parte 11

El ISA/ANSI S88 ayuda de manera significativa al área de manufactura en la industria farmacéutica, ya que abre la caja negra de proceso para resolver el registro electrónico de los datos de proceso y firmas electrónicas, permitiendo al usuario mantener altos niveles de calidad y seguridad; además, detona aquellos valores que se deban almacenar, firmar, y en qué orden sucedieron, para generar los certificados de producto electrónicos necesarios para su comercialización en el mercado estadounidense.  

La industria farmacéutica, en sus rigurosos procedimientos, ha marcado que si manejamos cabalmente el ciclo de vida del proyecto y lo cumplimos, tenemos una alta certidumbre de lograr nuestros objetivos, retornos de inversión y beneficios planeados. 

Ejemplos muy interesantes de estos acercamientos han sucedidos a nivel mundial con Rockwell Automation, y compañías como ElIi Lilly, PharmaciaAbbot, Pfizer, Glaxo SmithKlineBoehringer Ingelheim, y otras.  

El estándar ISA/ANSI S88 también se utiliza en otras industrias como cosméticos, productos de consumo, alimentos, bebidas, químicos, petroquímicos, etcétera, y se utiliza en otras áreas como Secuencias Ordenadas de Paro de Planta (ESD, Emergency Shutdown Systems), Procedimientos del Punto Crítico de Control en el Análisis de Peligros (HACCP: Hazard Analysis and Critical Control Points), etcétera. 

Acerca del Autor

El ing. César Ponce Parada es egresado de la Universidad del Valle de México. Actualmente se desempeña en la compañía Rockwell Automation como Gerente de Soluciones de Proceso y Manufactura, encargado de la consultoría de negocios y de diseño, así como desarrollo de proyectos. Tiene 16 años de experiencia en el área de control de procesos y automatización, en los que se ha involucrado con Sistemas de Control Distribuido (DCS), Controladores Lógicos Programables (PLC), Sistemas Instrumentados de Seguridad (SIS) y Control Supervisorio y Adquisición de Datos (SCADA). Ha desarrollado y propuesto soluciones de automatización a las industrias farmacéutica, química, alimentos y bebidas, productos de consumo, petróleo y sus derivados. 

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